Anti-Hormontherapie

Etwa zwei Drittel aller bösartigen Brusttumore wachsen abhängig von weiblichen Geschlechtshormonen, vor allem von Östrogenen. Sie werden von der Menarche – der einsetzenden Geschlechtsreife – bis zur Menopause – dem Ausbleiben der Regelblutung – in größeren Mengen in den Eierstöcken gebildet. Aber auch andere Gewebe produzieren Östrogene.


Seit der Zusammenhang von Brustkrebs mit der Hormonwirkung bekannt ist, wurden früher bei vielen Frauen die Eierstöcke entfernt (Ovarektomie) oder bestrahlt. Die resultierende Unfruchtbarkeit war für junge Patientinnen jedoch sehr problematisch. Die neuen Antihormontherapien stoppen oder verlangsamen das Tumorwachstum auf medikamentöse Weise. Nach der Behandlung setzt häufig die Regelblutung wieder ein; die Fruchtbarkeit bleibt zumeist erhalten.

Wie die Chemotherapie wirkt auch die Antihormontherapie im gesamten Körper und bekämpft darum selbst mikroskopisch kleine Metastasen, die mit den heute verfügbaren Möglichkeiten noch nicht entdeckt werden können. Der Vorteil gegenüber der Chemotherapie: Gesunde Zellen werden nicht direkt angegriffen, wenn auch sich der Entzug der Hormonwirkung dennoch auf sie auswirkt. Insgesamt sind Antihormone besser verträglich und können mehrere Jahre lang eingenommen werden.

Hormonabhängige Brustkrebszellen besitzen sogenannte Rezeptoren (Bindungsstellen) für Östrogene. Wenn diese bei feingeweblichen Untersuchung gefunden werden, spricht man von einem positiven Hormonrezeptor-Status (s. a. Klassifikation) (kurz ER+). In diesen Fällen ist eine antihormonelle Therapie sinnvoll. Aktuelle Studien, die den Einsatz antihormoneller Wirkstoffe schon vor einer Operation (neoadjuvant) untersuchen, erzielten vielversprechende Ergebnisse, so dass sie eventuell in Zukunft eingesetzt werden könnten, um Tumoren zu verkleinern, um so bei ursprünglich nicht operablen Frauen eine Therapie zu ermöglichen.

Es gibt verschiedene Therapieansätze mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, die bei unterschiedlichen Zielgruppen angewandt werden.

Überblick

Ansatzwelche FrauenKrebsstadium/ ZeitpunktWirk-   mechanismus
GnRH-Analogavor Meno-pauseadjuvant (ergänzend zur OP);  palliativ bei fortgeschrittenem, metastasierten BrustkrebsUnterdrückung der Östrogen-produktion in den Eierstöcken durch Blockade von Botenstoffen im Gehirn
Anti-östrogenevor und nach Meno-pauseadjuvant (im Anschluss an eine OP);  palliativ bei fortgeschrittenem, metastasierten BrustkrebsBlockade des Östrogen-Rezeptors in den Krebszellen
Aromatase-hemmernach Meno-pauseadjuvant (im Anschluss an eine OP);  palliativ bei fortgeschrittenem, metastasierten BrustkrebsUnterbindung der Östrogen-produktion im Muskel- und Fettgewebe durch Blockade des Enzyms Aromatase
Gestagenenach Meno-pausepalliativ bei fortgeschrittenem, metastasierten BrustkrebsVerminderung der Östrogenbildung und Blockade der Östrogen-rezeptoren auf den Tumorzellen

GnRH-Analoga: Hypothalamushormone stoppen Östrogenproduktion der Eierstöcke

GnRH-Analoga sind Wirkstoffe, die so ähnlich (analog) aufgebaut sind wie ein vom Hypothalamus produziertes, körpereigenes Hormon namens GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon) oder auch LHRH (LH-Releasing-Hormon). Dieses Hormon übernimmt wichtige Aufgaben bei der Steuerung des weiblichen Zyklus, indem es die Ausschüttung bestimmter Hormone (LH und FSH) aus der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) anregt, die dann wiederum die Produktion von Östrogen in den Eierstöcken bewirken.

Künstliche (synthetische) Hypothalamushormone, die GnRH-Analoga, belegen die Bindungsstellen (Rezeptoren) an der Hirnanhangdrüse, die eigentlich für das körpereigene Hormon vorgesehen sind, lösen aber im Gegensatz zu ihm keine Östrogenausschüttung aus. Durch die Dauerstimulation werden zudem die Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse abgebaut. Als Folge kommt die körpereigene Östrogenproduktion zum Erliegen, so dass die Krebszellen nicht mehr zum Wachsen angeregt werden.

Anwendung
GnRH-Analoga sind insbesondere für Patientinnen vor den Wechseljahren geeignet und können eine Alternative zur Chemotherapie darstellen, vor allem weil die Nebenwirkungen geringer sind. Sie werden in der adjuvanten und der palliativen Therapie eingesetzt.

Verabreichung
Verabreicht werden GnRH-Analoga als Injektion direkt unter die Haut: entweder als Suspension mit einer dünnen Nadel oder mit einer dickeren Nadel als Implantat. Es stehen Spritzen mit der Wirkstoffmenge für einen Monat (1-Monatsdepots) und für drei Monate (3-Monatsdepots) zur Verfügung. Die Dauer der Behandlung ist individuell unterschiedlich. 

Nebenwirkungen
Durch den Stopp der Östrogenproduktion in den Eierstöcken wird eine künstliche Menopause hervorgerufen – gefolgt von den typischen Wechseljahresbeschwerden: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trockene Scheidenschleimhaut, Kopfschmerzen, Depressionen. Länger andauernde Behandlungen können sich auch ungünstig auf die Knochendichte auswirken, so dass die Gefahr von Osteoporose besteht.
Im Gegensatz zur Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke ist die medikamentös ausgelöste Menopause jedoch nicht endgültig. Nach dem Ende der Therapie verschwinden die Wechseljahresbeschwerden und bei den meisten Frauen setzt die Regelblutung wieder ein, die Fruchtbarkeit bleibt erhalten.

Antiöstrogene blockieren Rezeptoren auf den Krebszellen

Bei dieser Art der Hormontherapie wird nicht die Östrogenproduktion gestoppt, sondern die Wirkung des Östrogens auf die Tumorzellen blockiert. Antiöstrogene (auch SERMs: Selective Estrogen Receptor Modulators) besetzen die Bindungsstellen (Rezeptoren) hormonabhängiger Tumorzellen, an die sonst die Östrogene andocken und den Wachstumsreiz auslösen. Ist der Rezeptor auf diese Weise blockiert, kann das Östrogen nicht mehr ankoppeln und somit seine Wirkung nicht entfalten. 

Antiöstrogene wie Tamoxifen werden bereits seit etwa 40 Jahren gegen Brustkrebs eingesetzt. Eine wesentlich jüngere Entwicklung sind dagegen die „reinen“ Antiöstrogene (auch SERDs: Selective Estrogen Receptor Down Regulators). Auch sie besetzen die Östrogenrezeptoren der Krebszelle, schalten sie aber vollständig aus, während bei den herkömmlichen Antiöstrogenen eine Restaktivität bestehen bleibt. Zudem bewirken sie auch den Abbau von Rezeptoren, so dass das Tumorwachstum effektiv gehemmt wird. 

Anwendung
Antiöstrogene werden in erster Linie nach den Wechseljahren angewendet, mitunter aber auch vor der Menopause. Nach einer Operation können sie – in der adjuvanten, ergänzenden Therapie – das Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit (Rezidiv) reduzieren. Bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren verhindern oder verlangsamen sie das Fortschreiten der Krankheit.

Reine Antiöstrogene werden derzeit nur bei Frauen – vorwiegend nach den Wechseljahren – eingesetzt, deren Brustkrebs fortgeschritten und/oder metastasiert ist und bei denen andere Hormontherapien nicht (mehr) anschlagen. Breitere Anwendungsmöglichkeiten müssen noch in Studien untersucht werden.

Verabreichung
Antiöstrogene werden meist als Tabletten gegeben, „reine“ Antiöstrogene einmal im Monat als Injektion.

Nebenwirkungen
Antiöstrogene sind besser verträglich als eine Chemotherapie, aber mit gewissen Nebenwirkungen muss man auch hier rechnen: Hitzewallungen, Übelkeit, Blutungen, Juckreiz an der Scheide, Thrombosen und psychische Beeinträchtigungen. Vor allem bei älteren Frauen können sich außerdem die Augenlinsen eintrüben (Grauer Star). Die Nebenwirkungen von reinen Antiöstrogenen sind ähnlich, aber weniger stark. 

Aromatasehemmer stoppen Östrogenbildung nach den Wechseljahren

Nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke die Östrogenproduktion eingestellt haben, wird das Hormon in geringeren Mengen noch in anderen Geweben wie Muskeln, Fett- und Brustdrüsengewebe hergestellt. Eine wichtige Rolle dabei spielt ein Enzym namens Aromatase. Es bewirkt, dass Östrogen-Vorstufen in Östrogene umgewandelt werden.

Aromatasehemmer (auch: Aromatase-Inhibitioren) sind Stoffe, die an die Aromatase binden, diese inaktivieren und so die Östrogensynthese in Muskel- und Fettzellen blockieren.

Anwendung
Aromatasehemmer unterbinden die Östrogenproduktion im Muskel- und Fettgewebe, nicht in den Eierstöcken. Deshalb sind sie nur für Frauen geeignet, die sich entweder bereits in der Postmenopause befinden oder deren Eierstöcke entfernt bzw. durch Medikamente inaktiviert wurden.

Sie können im frühen und im fortgeschrittenen Stadium einer Brustkrebserkrankung eingesetzt werden. Nach der OP wirken sie ergänzend (adjuvant), d. h. sie mindern das Risiko, dass erneut ein Tumor auftritt. Liegen bereits Metastasen vor, können Aromatasehemmer das Tumorwachstum stoppen oder verlangsamen. 

In Studien hat sich gezeigt, dass Aromatasehemmer bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs effektiver sind als Antiöstrogene. Auch beim Frühstadium sind sie für Frauen nach der Menopause das Mittel der ersten Wahl. 

Die Behandlung mit Aromatasehemmern beginnt entweder sofort nach der abgeschlossenen Primärtherapie („Upfront“) oder nach zwei bis drei Jahren Therapie mit Tamoxifen („Switch“), so dass die gesamte Therapiedauer 5 Jahre beträgt. Diskutiert wird heute jedoch auch, ob eine längere Therapiedauer die Wahrscheinlichkeit für das Wiederauftreten des Brustkrebses weiter verringern könnte. Frauen mit hohem Rückfallrisiko wird daher teilweise auch eine erweiterte Therapie nach 5-jähriger Tamoxifen-Behandlung empfohlen.

Verabreichung
Aromatasehemmer werden einmal täglich in Form einer Tablette eingenommen.

Nebenwirkungen
Aromatasehemmer sind überwiegend besser verträglich als das lange Jahre standardmäßig eingesetzte Antiöstrogen Tamoxifen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Thrombosen, Schlaganfälle oder bösartige Gebärmuttertumoren kommen seltener vor. 

Die Nebenwirkungen der Aromatasehemmer ähneln Wechseljahresbeschwerden. Außerdem treten häufiger Beschwerden in Muskeln und Gelenken auf und die Knochendichte verringert sich, wodurch es schneller zu Knochenbrüchen kommen kann.

Gestagene

Gestagene sind die synthetische Variante des natürlichen weiblichen Hormons Progesteron (Gelbkörperhormon), das im Körper als Gegenspieler des Östrogens agiert. Gestagene senken über verschiedene Stoffwechselschritte den Östrogenspiegel im Blut und blockieren zusätzlich die Bildung von Östrogenrezeptoren auf den Tumorzellen. Außerdem besetzen sie im Tumorgewebe die Bindungsstellen (Rezeptoren) für das Hormon Progesteron. 

Anwendung
Gestagene werden nur bei fortgeschrittenem Brustkrebs und meist nur eingesetzt, wenn andere Hormonbehandlungen keine ausreichende Wirkung zeigen. Sie rufen starke Nebenwirkungen hervor bei einer im Vergleich geringeren Wirksamkeit.

Verabreichung
Gestagene gibt es in Tablettenform, als Trinklösung und auch als Injektion. 

Nebenwirkungen
Hochdosierte Gestagene können appetitanregend wirken und die Blutfettwerte erhöhen, so dass sich das Risiko einer Arteriosklerose erhöht. Auch die Knochendichte wird negativ beeinflusst, so dass Osteoporose droht. Außerdem besteht die Gefahr, an Gelbsucht zu erkranken. 

Chemotherapie

Ziel einer Chemotherapie ist es, alle im Körper vorhandenen oder nach der Operation noch verbliebenen Krebszellen zu zerstören. Dabei werden Wirkstoffe verabreicht, die die Vermehrung der Tumorzellen hemmen und deshalb als Zytostatika („Zellstopper") bezeichnet werden. In erster Linie handelt es sich um Substanzen, die eine normale Zellteilung verhindern. Ihre Wirksamkeit an den Zellen ist umso höher, je schneller sich diese vermehren. Da Brustkrebszellen in der Regel eine hohe Vermehrungsrate haben, sich also schnell teilen, sind sie gegenüber der Chemotherapie empfindlich. Allerdings werden auch gesunde Zellen durch die Zytostatika an der Zellteilung gehindert. Körpergewebe mit hoher Teilungsrate wie die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes oder die Haarwurzelzellen werden daher oft in Mitleidenschaft gezogen.

Welche Medikamente werden eingesetzt?
Es gibt verschiedene Gruppen von Zytostatika, die in unterschiedliche Phasen des Zellzyklus eingreifen. Bewährt hat sich eine Kombination der verschiedener Wirkstoffe und Wirkmechanismen. Dadurch erhöht sich die Chance, dass viele Tumorzellen zerstört werden.

Bei Brustkrebs kommen folgende Wirkstoffklassen zum Einsatz:
  • Alkylanzien
    Zu den bei Brustkrebs eingesetzten Vertretern der Alkylanzien gehört Cyclophosphamid. Es verbindet sich im Zellkern mit der DNA und bewirkt entweder ein Auseinanderbrechen der DNA-Stränge oder deren enge Vernetzung. Hierdurch wird die Weitergabe des Erbguts bei der Zellteilung verhindert. Cyclophosphamid wird bei Brustkrebs ausschließlich in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet.
  • Anthrazykline
    Anthrazykline schädigen das Erbgut von Krebszellen, indem sie den Aufbau von DNA und RNA stören. Gegen Brustkrebs kommen vor allem die Anthrazykline Doxorubicin und Epirubicin zur Anwendung, in Kombination mit Taxanen, Fluorouracil (5-FU), Methotrexat (MTX) und/oder Cyclophosphamid.
  • Antimetabolite
    Zur Wirkstoffklasse der Antimetabolite gehören Fluorouracil (5-FU), Capecitabin, Methotrexat (MTX) und Gemcitabin. Sie ähneln in ihrer Struktur körpereigenen Stoffen und schleusen sich deshalb in den Stoffwechsel der Krebszellen ein. So werden sie fälschlicherweise beim Aufbau des Erbguts verwendet und stören die Zellvermehrung. Antimetabolite werden häufig mit anderen Zytostatika (insbesondere Anthrazyklinen und Cyclophosphamid) kombiniert.
  • Taxane
    Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel zählen zu den wirksamsten Chemotherapeutika gegen Brustkrebs. Vor allem Patientinnen mit einem Befall der Achsellymphknoten profitierten in Untersuchungen. Taxane werden in der Regel in Kombination mit Anthrazyklinen verabreicht. Sie beeinflussen die sogenannten Zellspindeln, die dafür sorgen, dass sich die Erbinformation bei der Zellteilung gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt. Außerdem schädigen sie das Erbgut und die Zellwand.
  • Vinca-Alkaloide
    Vinca-Alkoloide wie Vinorelbin stammen aus der Pflanzenart Rosafarbene Catharanthe. Sie verhindern die Zellteilung und beeinflussen insbesondere sich schnell teilende Krebszellen.

Bei wem wird die Chemotherapie eingesetzt?

Untersuchungen haben gezeigt, dass Tumoren selbst in frühen Stadien bereits streuen und winzigste Tochtergeschwulste, sogenannte Mikrometastasen, in Lymphknoten oder anderen Organen bilden können. Mit den heute zur Verfügung stehenden bildgebenden Untersuchungsverfahren sind solche kleinen Tumorherde nicht zu entdecken. Die Chemotherapie wird deshalb nicht nur gegen fortgeschrittenen Brustkrebs eingesetzt, sondern zunehmend auch bei Tumoren im Frühstadium, bei denen keine Metastasen in Lymphknoten oder in anderen Organen feststellbar sind. Studien ergaben, dass sich diese zusätzliche Behandlung lohnt: Rückfall- und Sterberisiko sinken bei unterstützender Chemotherapie gegenüber der alleinigen Operation sowohl kurz- als auch langfristig. Patientinnen mit nachgewiesen niedrigem Rückfallrisiko kann jedoch eine Chemotherapie erspart werden. Ein wichtiger Prognosefaktor, der diese Patientinnengruppe identifizieren hilft, ist der Biomarker uPA-PAI-1. 

Junge Patientinnen mit Brustkrebs und erhöhtem Rückfallisiko erhalten in der Regel grundsätzlich eine die Operation unterstützende Chemotherapie. Doch auch ältere Patientinnen können von der Zusatzbehandlung profitieren, wenn ihr Allgemeinbefinden die Durchführung zulässt. Das Lebensalter stellt daher prinzipiell kein Ausschlusskriterium für eine unterstützende Chemotherapie dar.

Der Einsatz von Chemotherapie erfolgt:
  • bei Hormonrezeptor-negativen, also gegenüber weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) unempfindlichen Tumoren.
  • bei Hormonrezeptor-positiven, also gegenüber weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) empfindlichen Tumoren, die bei zusätzlichen anderen Eigenschaften ein hohes Rückfallrisiko haben – gefolgt von Antihormontherapie.
  • bei Hormonrezeptor-positiven, also gegenüber weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) empfindlichen Tumoren, die ein mittleres Rückfallrisiko haben – hier gewinnt die Chemotherapie, gefolgt von Antihormontherapie zunehmend an Bedeutung.
Bei Brusttumoren, die auf ihrer Oberfläche in verstärktem Maße Bindungsstellen für das sogenannte HER2-Protein (auch HER2/neu-Protein) aufweisen, kann die Chemotherapie mit einer molekularbiologischen Therapie kombiniert werden. Dies ist bei fortgeschrittenen Tumoren, die bereits Tochtergeschwulste in anderen Organen gebildet haben sowie bei Tumoren im Frühstadium möglich.

Vor oder nach der Operation?
Eine Chemotherapie kann vor und nach der Operation erfolgen. Nach der Operation spricht man von einer adjuvanten, also unterstützenden Therapie. Bei besonders großen bzw. schnell wachsenden Tumoren, die primär nicht operabel sind, oder bei inflammatorischen Karzinomen („entzündliche Tumoren") wird bereits im Vorfeld der Operation eine sogenannte neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, da in diesem Fall der Tumor im Brustgewebe durch eine alleinige Operation nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Darüber hinaus wird die neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, um einen Tumor so zu verkleinern, dass anschließend eine brusterhaltende Operation möglich ist.

Wie läuft eine Chemotherapie ab?

Zytostatika werden meist als Infusion über eine Vene verabreicht. Sie verteilen sich über das Blut im ganzen Körper und können so etwaige gestreute Krebszellen in allen Organen "aufspüren" und zerstören. Eine Chemotherapie wird in der Regel in mehreren (meist vier bis sechs) Zyklen durchgeführt. Innerhalb eines Zyklus werden die Medikamente an einem oder mehreren Tagen hintereinander verabreicht. Anschließend erfolgt eine Behandlungspause, die unterschiedlich lange (Tage, Wochen oder Monate) anhalten kann. In der Pause sollen sich die gesunden Zellen von den Auswirkungen der Therapie erholen, wozu sie im Allgemeinen besser in der Lage sind als Krebszellen. Die Durchführung der Chemotherapie in Zyklen ermöglicht es außerdem, Tumorzellen in unterschiedlichen Phasen zu erfassen. So können beispielsweise Tumorzellen, die sich während des ersten Behandlungszyklus in einer Ruhephase befinden, oftmals in einem späteren Zyklus durch die Medikamente beeinflusst werden, wenn sie wieder teilungsaktiv sind.

Werden Zytostatika als Infusion verabreicht, ist ein Zugang über eine Vene nötig. Da die wiederholten Einstiche in die Armvenen oft als sehr unangenehm empfunden werden und die Zytostatika außerdem zu Reizungen der engen Armvenen führen können, ist das Anlegen eines sogenannten Port-Systems möglich. Hierbei wird unterhalb des Schlüsselbeins ein dauerhafter Zugang zum Gefäßsystem geschaffen. Ein Silikonschlauch führt über das Venensystem direkt in die großen Blutgefäße vor dem Herzen, wo die Medikamente aufgrund der größeren Blutmengen weniger Schaden anrichten können. Das Port-System schränkt die Patientinnen in ihrer Beweglichkeit nicht ein.

Um durch Infusionen hervorgerufene Beschwerden zu vermeiden, kann die Chemotherapie in einigen Fällen auch in Tablettenform erfolgen.

Welche Nebenwirkungen hat eine Chemotherapie?

Obwohl sich eine Chemotherapie in erster Linie gegen Krebszellen richtet, werden immer auch gesunde Körperzellen in Mitleidenschaft gezogen. Insbesondere Zellen, die sich natürlicherweise sehr schnell vermehren, sind gefährdet. Dazu gehören die blutbildenden Zellen des Knochenmarks, die Schleimhautzellen des Magen-Darmtraktes und die Haarwurzelzellen.

Häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie sind:
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Durchfall, Appetitlosigkeit, Entzündungen der Mundschleimhaut, Schmerzen beim Schlucken
  • Haarausfall
  • Störungen der Blutbildung mit Blutarmut (Anämie)
  • erhöhte Infektanfälligkeit (Immunschwäche)
  • erhöhte Blutungsneigung
  • Gefühlsstörungen an Händen und Füßen
  • anhaltende Erschöpfung und Müdigkeit (Fatigue)
  • vorübergehende Störungen geistiger Funktionen, z.B. Konzentrationsschwäche und Beeinträchtigung der Merkfähigkeit
  • Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) durch Anthrazykline (v. a. Doxorubicin, seltener bei Epirubicin). Die Störung ist dosisabhängig, deshalb sollte eine festgelegte Gesamtdosis an Anthrazyklinen nicht überschritten werden. Besonders hoch ist die Gefahr der Herzmuskelschwäche bei Kombination von Anthrazyklinen und einer molekularbiologischen Therapie mit Trastuzumab; regelmäßige Herzuntersuchungen sind daher zu empfehlen.
Diese Nebenwirkungen setzen unmittelbar nach Beginn der Chemotherapie ein oder mit einer zeitlichen Verzögerung von Tagen, Wochen oder sogar Monaten. Die meisten von ihnen sind vorübergehend. Welche Nebenwirkungen auftreten und in welchem Umfang, hängt in erster Linie von der Art und Dosis der eingesetzten Medikamente, der Behandlungsdauer sowie der körperlichen Verfassung der Patientinnen ab. 

Orale Chemotherapien haben den Vorteil, dass sie einfach einzunehmen sind und Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Haarausfall seltener auftreten.

Nebenwirkungen bekämpfen
Viele Nebenwirkungen einer Chemotherapie können heute durch begleitende therapeutische Maßnahmen (Supportivtherapie) wirksam verhindert oder gemildert werden. So werden Medikamente gegen Übelkeit und Erbrechen (5-HT3-Antagonisten) oder zur Minderung von Gefühlsstörungen verabreicht. Eine drohende Immunschwäche mit erhöhter Infektanfälligkeit kann durch regelmäßige Blutkontrollen frühzeitig erkannt werden. In einem solchen Fall ist es möglich, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen gegen Infektionen zu treffen und Medikamente einzusetzen, die das Immunsystem stimulieren (z.B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, G-CSF).

Die Neubildung roter Blutkörperchen kann durch die Gabe von Erythropoietin angeregt werden. Dadurch lässt sich Blutarmut (Anämie) beheben, die als eine der Ursachen für die bei Chemotherapie oft auftretenden Erschöpfungszustände (Fatigue) gilt. Um Haarausfall zu kaschieren, erhalten die Patientinnen ein Rezept für künstlichen Haarersatz. Dieser ist allerdings nur vorübergehend nötig, da die Haare in der Regel etwa sechs Wochen nach der letzten Chemotherapie wieder zu wachsen beginnen.

Molekularbiologische Therapie

Die molekularbiologische oder gezielte Krebstherapie („Targeted Therapy“) ist ein neuer Ansatz bei der Behandlung von Krebs. Während die Chemotherapie eher unspezifisch wirkt und auch gesunde Zellen schädigt, können durch die neuen spezifischen Wirkstoffe nun zielgenau die Krebszellen angegriffen werden – eine wirksame, aber für den Gesamtorganismus weniger belastende Methode. 

Bösartige Zellen bilden durch die Veränderung der Erbsubstanz (Mutation) bestimmte Eigenschaften aus, die bei gesunden Zellen nicht oder kaum vorkommen. Dies sind die Angriffspunkte („Targets“) der neuen Wirkstoffe. 

Einige dieser neuartigen Wirkstoffe sind seit einigen Jahren für bestimmte Indikationen zugelassen, viele weitere befinden sich noch in der Entwicklung und werden in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet. 

Beim Brustkrebs gibt es derzeit drei verschiedene Möglichkeiten der gezielten Therapie:
  • Zellwachstumshemmung durch Rezeptorblocker,
  • Zellwachstumshemmung durch Störung der Signalübertragung (Tyrosinkinase-Hemmung),
  • Gefäßwachstumshemmung (Angiogenese-Hemmung).
Um verstehen zu können, wie die molekularbiologische Therapie wirkt, braucht es etwas Grundlagenwissen zum Zell- und Gefäßwachstum.

HER2-Antikörper: Zellwachstumshemmung durch Rezeptorblocker

Bei ca. einem Viertel aller Frauen mit Brustkrebs findet sich in Gewebeproben eine erhöhte Konzentration des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER2 („HER2-positiver Brustkrebs“). Diese Frauen leiden an einer besonders aggressiven Form der Erkrankung und hatten bisher eine deutlich geringere Überlebenschance. Die neuen molekularbiologischen Therapien können vielen dieser Patientinnen helfen.

Durch die Blockade des außerhalb der Zelle liegenden Rezeptorteils wird verhindert, dass sich der Wachstumsfaktor-Botenstoff anlagert. Als Rezeptorblocker benutzt man sogenannte monoklonale Antiköper. Diese Antikörper sind Eiweißstoffe (Proteine), die im Labor so hergestellt werden, dass sie in ihrer Form genau auf die Bindungsstelle, in diesem Fall den HER2-Rezeptor, passen und sich fest an ihn binden. Nun können sich die Wachstumsfaktoren nicht mehr anlagern, der Befehl zur Zellteilung bleibt aus und der Tumor kann nicht mehr wachsen.

Bildlich lässt sich das Wirkprinzip mit einem Schlüssel vergleichen, der zwar ins Schloss passt, sich aber nicht drehen lässt. Die Tür bleibt verschlossen. Und solange der falsche Schlüssel steckt, kann auch der richtige Schlüssel nicht ins Schloss. Das heißt: Solange der Antikörper den Rezeptor besetzt, kann kein Wachstums-Bote dort andocken, und es wird kein Wachstumssignal ausgelöst.

Der HER2-Antikörper Trastuzumab ist seit 2000 für Frauen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen (palliative Therapie). Seit 2006 darf er auch in der begleitenden (adjuvanten) Therapie eingesetzt werden – also auch bei Patientinnen, die kurativ behandelt werden können. Oftmals werden Chemotherapie und Antikörper-Therapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Tyrosinkinase-Hemmung: Zellwachstumshemmung durch Störung der Signalübertragung

Nicht nur durch die Blockade der an der Zelloberfläche liegenden Rezeptoren durch Antikörper kann das Zellwachstum gehemmt werden. Tyrosinkinase-Hemmer wirken im Inneren der Zelle. Diese Stoffe werden als „Small Molecules“ bezeichnet, da sie im Vergleich zu anderen Substanzen sehr klein sind. Dadurch können sie direkt in die Zelle eindringen und blockieren dort den inneren Teil der Wachstumsrezeptoren, die Tyrosinkinasen. Obwohl sich also die Wachstums-Moleküle auf der Zellmembran weiterhin an den Rezeptor anlagern können, wird innerhalb der Zelle die Übertragung des Teilungssignals gestört. Die Zellteilung bleibt aus. 

Im Schlüssel-Schloss-Bild gesprochen: Von außen kann zwar der Schlüssel gesteckt und auch gedreht werden, von innen ist aber ein Riegel vorgeschoben, so dass die Tür dennoch geschlossen bleibt. 

Ein Vorteil der Tyrosinkinase-Hemmer: Sie können in Tablettenform verabreicht werden. Zudem sind sie aufgrund ihrer geringen Molekülgröße in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und könnten dadurch möglicherweise bei Patienten mit Hirnmetastasen wirksam sein. Ob dies zutrifft, wird derzeit allerdings noch in Studien untersucht.

Tyrosinkinasen spielen bei vielen Signalketten eine Rolle, so dass verschiedene Tyrosinkinase-Hemmer an unterschiedlichen Punkten angreifen. Einige blockieren die im Zellinneren liegenden Teile von einem oder auch mehreren Wachstumsfaktor-Rezeptoren aus der ErbB-Familie und verhindern damit die Teilung der Krebszellen. 

Für bestimmte Brustkrebsarten ist seit 2008 EU-weit der duale Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib zugelassen, der die Signalübertragung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren HER2 und ErbB-1 (HER1) blockiert.

Gefäßwachstums-Hemmung (Angiogenese-Hemmung)

Damit Tumorzellen wachsen und sich im Körper ausbreiten können, benötigen sie Sauerstoff und Nährstoffe. Hat der Tumor eine bestimmte Größe erreicht, kann er seine „Nahrung“ nicht mehr aus seiner nächsten Umgebung beziehen, sondern muss selbst für seine Versorgung Blutgefäße neu bilden. Dafür sendet er einen Botenstoff, den Wachstumsfaktor VEGF aus, der umliegende Blutgefäße dazu anregt, Abzweigungen zum Tumor zu bilden. Diese Neubildung von Blutgefäßen nennt man „Angiogenese“ (griech.: Angio = Gefäß;d Genese = Entstehung).

Für eine der neuen molekularbiologischen Therapien ist dieser Wachstumsfaktor der Ziel- und Angriffspunkt. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an den Wachstumsfaktor und blockiert ihn, so dass er nicht mehr an den Blutgefäßzellen andocken kann, um dort ein Wachstumssignal auszusenden. In der Folge werden keine Gefäße zum Tumor hin gebildet, so dass er nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen versorgt wird und schrumpft. 
Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung des metastasierten Brustkrebses zugelassen. Die Studie, die zur Zulassung führte, konnte zeigen, dass sich durch die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit einer Paclitaxel-Chemotherapie das Wachstum bösartiger, lokal fortgeschrittener oder bereits gestreuter Brusttumoren vorübergehend aufhalten lässt.* Zudem bildet sich die Krankheit bei vielen Frauen deutlich zurück. Insgesamt erwies sich die Wirkstoffkombination – die als Infusion verabreicht wird – als gut verträglich. Für die Patientinnen bedeutet die Verzögerung des Fortschreitens ihrer Erkrankung und die Verlängerung der Zeit bis zum erneuten Auftreten von Metastasen einen wesentlichen Gewinn an Lebensqualität.

*European Journal of Cancer Supplements 2006, 4(2), 46

© Deutsche Krebsgesellschaft 2009